Forskare har länge försökt hitta sätt att bli av med kroppens så kallade zombieceller – gamla, skadade celler som slutat fungera men vägrar dö. Nu visar en ny studie att det kanske finns ett ännu smartare sätt. I stället för att döda zombiecellerna direkt kan man återställa kroppens egen förmåga att rensa bort dem. Resultaten är så lovande att forskarna såg förbättringar i både minne, muskelfunktion och allmän hälsa hos äldre möss.

Under de senaste tio åren har senolytiska läkemedel blivit ett av de hetaste forskningsområdena inom longevity-forskningen. Målet är att eliminera de så kallade senescenta cellerna – ofta kallade zombieceller – som ansamlas i kroppen med stigande ålder. Dessa celler delar sig inte längre, men de dör inte heller. I stället utsöndrar de en mängd inflammatoriska ämnen som påverkar omgivande vävnad negativt och bidrar till en rad åldersrelaterade sjukdomar.

Den nya studien, som publicerats i den vetenskapliga tidskriften Science, pekar dock mot ett delvis nytt angreppssätt. I stället för att utveckla kraftigare läkemedel som dödar zombieceller kan framtidens behandlingar handla om att återställa immunförsvarets egen städfunktion.

Zombieceller – en av åldrandets viktigaste drivkrafter

När en cell skadas kraftigt eller har delat sig många gånger kan den gå in i ett tillstånd som kallas cellulär senescens. Cellen slutar då att dela sig, vilket från början är en skyddsmekanism mot exempelvis cancer. Problemet uppstår när dessa celler blir kvar i kroppen.

Med åldern ökar antalet senescenta celler successivt. De utsöndrar ett stort antal inflammationsdrivande ämnen, en process som kallas SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dessa ämnen kan skada omkringliggande vävnad, störa normala cellers funktion och till och med få fler celler att själva bli senescenta.

Forskare kopplar därför zombieceller till en lång rad sjukdomar, däribland hjärt-kärlsjukdom, artros, diabetes, lungsjukdomar, osteoporos och flera former av demens. De tros också bidra till den kroniska låggradiga inflammation – ibland kallad inflammaging – som blivit ett kännetecken för biologiskt åldrande.

Senolytiska läkemedel har blivit ett av longevity-forskningens hetaste områden

Idén bakom senolytiska läkemedel är relativt enkel: om de skadliga cellerna kan avlägsnas kanske kroppen fungerar mer som en yngre kropp igen.

Under det senaste decenniet har forskare visat att flera experimentella senolytiska läkemedel kan förbättra hälsan hos gamla möss. Djur som fått behandling har ofta fått starkare muskler, bättre hjärtfunktion, förbättrad njurhälsa och längre så kallad ”healthspan” – den tid av livet då man är frisk.

Bland de mest kända experimentella substanserna finns kombinationen dasatinib och quercetin, fisetin samt BCL-2-hämmare som navitoclax. Ingen av dessa behandlingar är ännu godkänd som anti-aging-läkemedel, men ett flertal kliniska studier på människor pågår världen över.

Kroppens eget städteam fungerar allt sämre

Den nya studien från Stanford University pekar på att problemet kanske inte främst är att kroppen producerar för många zombieceller. I stället verkar immunförsvaret gradvis förlora sin förmåga att städa undan dem.

Forskarna jämförde unga och gamla möss och fann betydligt fler senescenta neutrofiler hos de äldre djuren. Neutrofiler är vita blodkroppar som normalt utgör kroppens första försvar mot infektioner.

Vanligtvis tas gamla neutrofiler om hand av makrofager – immunceller vars uppgift är att fungera som kroppens sophämtare genom att äta upp döda och skadade celler. Men med stigande ålder fungerade denna renhållningsprocess allt sämre.

En liten receptor med stor betydelse

Forskarna lyckades spåra problemet till signalmolekylen prostaglandin E2, vars nivåer ökar med åldern. Molekylen överaktiverar en receptor som kallas EP2 på makrofagerna, vilket gör att de blir betydligt sämre på att rensa bort senescenta neutrofiler.

När forskarna genetiskt minskade mängden EP2 hos äldre möss förbättrades makrofagernas funktion dramatiskt. Djuren blev bättre på att avlägsna zombieceller och utvecklade samtidigt flera tydliga tecken på ett friskare åldrande.

Inflammationen minskade, muskelförlusten bromsades, mängden bukfett reducerades och mössen rörde sig bättre. Mest anmärkningsvärt var kanske att de nästan presterade lika bra som unga möss i tester av minne och inlärning.

Forskarna testade också ett experimentellt läkemedel som blockerar EP2-receptorn. Efter två månaders behandling såg de i stort sett samma förbättringar som hos de genetiskt modifierade djuren.

Ett nytt sätt att tänka kring senolytiska behandlingar

Studien är särskilt intressant eftersom den skiljer sig från de flesta tidigare försök att behandla åldrande. De flesta senolytiska läkemedel försöker döda de senescenta cellerna direkt, vilket kan innebära risk för biverkningar eftersom vissa senescenta celler faktiskt fyller viktiga funktioner, exempelvis vid sårläkning och vävnadsreparation.

Den nya strategin går i stället ut på att hjälpa kroppen att själv avgöra vilka celler som ska tas bort. Derek Gilroy, professor vid University College London som inte deltagit i studien, beskriver det som att forskarna inte försöker döda zombiecellerna utan reparera kroppens eget avfallshanteringssystem.

Det skulle kunna innebära en säkrare väg framåt än dagens bredare senolytiska behandlingar, även om forskarna betonar att mycket återstår innan metoden kan testas kliniskt.

De första tecknen finns även hos människor

Forskarna analyserade också levervävnad från äldre människor. Där såg de samma mönster som hos mössen: högre aktivitet i EP2-receptorn och fler senescenta neutrofiler.

Det betyder inte att behandlingen fungerar hos människor, men resultaten stärker teorin om att samma biologiska mekanism kan vara verksam även hos oss. Nästa steg blir att undersöka om blockering av EP2 verkligen kan återställa immunförsvarets städfunktion i mänsklig vävnad.

Forskargruppen planerar dessutom att studera om mekanismen påverkar utvecklingen av Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar, där kronisk inflammation länge misstänkts spela en central roll.

Från livslängd till hälsolängd

För longevity-forskningen är den här studien viktig av ett större skäl än en enskild läkemedelskandidat. Allt fler forskare menar att målet inte främst bör vara att förlänga människans liv, utan att förlänga de friska åren.

Om kroppen kan återfå sin naturliga förmåga att rensa bort skadade celler kan det i teorin minska risken för flera av de sjukdomar som idag betraktas som normala delar av åldrandet. Tillsammans med andra framväxande tekniker – som partiell cellomprogrammering, genterapi och stamcellsbehandlingar – skulle sådana läkemedel kunna förändra hur vi ser på åldrande under de kommande decennierna.

Även om resultaten än så länge bara gäller möss är de ytterligare ett tecken på att forskningen håller på att flytta fram gränserna. Frågan är inte längre bara om vi kan bromsa åldrandet, utan om vi kan hjälpa kroppen att återställa de funktioner som den själv en gång hade – och därmed låta den reparera sig själv långt upp i åren.

Källa: https://www.newscientist.com/article/2580031-restoring-ability-to-remove-zombie-cells-may-keep-us-sharp-as-we-age/