När kroppens immunceller blir sämre på att städa undan förbrukade celler uppstår en kedjereaktion som tycks påskynda åldrandet i stora delar av kroppen. Genom att blockera en enda receptor lyckades amerikanska forskare bevara både organfunktion, muskelstyrka och minne hos gamla möss. Resultaten kan öppna för läkemedel som förlänger den friska delen av livet – men steget till behandling av människor är fortfarande långt.

Varje dag producerar människokroppen omkring 100 miljarder neutrofiler. De är immunförsvarets vanligaste vita blodkroppar och fungerar som en snabbinsatsstyrka mot bakterier, virus och svamp. Men de är extremt kortlivade. Redan efter några timmar börjar de åldras och måste avlägsnas innan de skadar den omgivande vävnaden.

Nu har forskare vid Stanford University identifierat vad som händer när denna städning gradvis upphör att fungera. I en studie publicerad i tidskriften Science visar de att kommunikationen mellan två typer av immunceller försämras med stigande ålder. Följden blir att gamla, inflammationsdrivande neutrofiler samlas i kroppens organ.

När forskarna återställde renhållningen hos äldre möss minskade inflammationen samtidigt i bland annat hjärnan, hjärtat, levern, njurarna, tarmen och benmärgen. Djuren behöll mer muskelmassa, fick mindre bukfett och presterade nästan lika bra som unga möss i tester av balans, styrka och minne.

Resultaten antyder att en relativt specifik störning i immunsystemet kan vara en central länk mellan åldrande och den gradvisa försämringen av många olika organ. Studien är publicerad i Science.

Kroppens renhållningsarbetare tappar förmågan

De celler som ska ta hand om de uttjänta neutrofilerna kallas vävnadsresidenta makrofager. De anläggs till stor del redan under fosterutvecklingen och kan sedan leva kvar länge i exempelvis levern, hjärnan och hjärtat. Makrofagerna bekämpar smittämnen och reparerar vävnad, men fungerar också som kroppens renhållningsarbetare genom att omsluta och bryta ned döda eller skadade celler.

Med åldern börjar denna funktion svikta. Stanfordforskarna fann att en viktig förklaring är en ökad signalering mellan det inflammationsdrivande ämnet prostaglandin E2, PGE2, och en receptor på makrofagernas yta som kallas EP2.

Både mängden PGE2 och antalet EP2-receptorer ökar när kroppen blir äldre. Den långvariga stimuleringen tycks försämra makrofagernas energiproduktion och göra dem mindre kapabla att sluka gamla neutrofiler. Dessa blir då kvar i blod och vävnader och övergår i ett åldrat, eller senescent, tillstånd.

Senescenta celler brukar ibland beskrivas som ”zombieceller”. De har slutat fungera normalt men dör inte. I stället utsöndrar de inflammatoriska och vävnadsskadande ämnen som påverkar cellerna omkring dem.

Det uppstår därmed en självförstärkande cirkel: inflammation försämrar makrofagernas städning, vilket gör att fler senescenta neutrofiler ansamlas och driver på ännu mer inflammation.

En receptor påverkade hela kroppen

För att undersöka mekanismen skapade forskarna möss där genen för EP2 kunde stängas av enbart i de vävnadsresidenta makrofagerna. De gamla möss som saknade receptorn i dessa celler hade betydligt färre senescenta neutrofiler och en inflammationsnivå som mer liknade unga djurs.

Effekterna var ovanligt breda. Av 71 proteiner i blodet som normalt förändrades med åldern låg 59 kvar på ungdomliga nivåer hos mössen utan EP2. Inflammationen minskade i flera organ, samtidigt som djurens leverfunktion, hjärtfunktion, kroppssammansättning och fysiska förmåga förbättrades.

Även hjärnan påverkades. I hippocampus, som är central för minne och orienteringsförmåga, minskade inflammationen. De äldre mössen klarade labyrinter och minnestester nästan lika bra som unga djur.

Forskarna fick liknande resultat när vanliga äldre möss under två månader behandlades med en experimentell substans som blockerar EP2. Det är särskilt betydelsefullt eftersom behandlingen sattes in när djuren redan var gamla. Effekten var alltså inte enbart beroende av att mekanismen stängdes av tidigt i livet.

Passar in i teorin om ”inflammaging”

Upptäckten stärker teorin om så kallad inflammaging: att en låggradig och långvarig inflammation är en av de viktigaste gemensamma drivkrafterna bakom åldersrelaterade sjukdomar.

Kronisk inflammation har kopplats till bland annat hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes, demens, muskelförlust och skörhet. Inflammation och förändrat immunförsvar betraktas numera som centrala delar av åldrandets biologi, vid sidan av bland annat DNA-skador, epigenetiska förändringar, försämrad energiproduktion och ansamling av senescenta celler. En omfattande forskningsöversikt beskriver just samspelet mellan inflammation, immunologiskt åldrande och sviktande organfunktion som en central del av åldersrelaterad sjukdomsutveckling. Översikten finns i Signal Transduction and Targeted Therapy.

Det nya är därför inte påståendet att inflammation bidrar till åldrande. Det viktiga är att forskarna har identifierat en konkret cellkedja som kan förklara hur inflammationen underhålls – och en specifik receptor som eventuellt kan blockeras utan att hela immunförsvaret eller inflammationssystemet slås ut.

Det skiljer angreppssättet från breda antiinflammatoriska läkemedel. Vanliga preparat som ibuprofen och acetylsalicylsyra minskar bildningen av flera prostaglandiner. Dessa ämnen har emellertid också nödvändiga uppgifter, bland annat i magsäck, njurar, blodkärl och läkning. Att blockera just EP2 skulle i teorin kunna ge en mer precis behandling.

Tecken på samma process hos människor

Studien genomfördes huvudsakligen på möss, men forskarna analyserade även en stor databas med enskilda celler från människolevrar. Hos äldre människor såg de samma mönster: fler senescenta neutrofiler, sämre fungerande makrofager och högre aktivitet i EP2-systemet. Förändringarna var ännu tydligare i sjuka levrar.

Det stärker sannolikheten för att mekanismen också finns hos människor. Men analysen visar ännu inte att EP2-blockering skulle göra människor friskare eller bromsa deras åldrande. Forskarna har heller inte visat att behandlingen förlänger livet, bara att den bevarade flera funktioner hos äldre möss.

Det finns i dag inget godkänt läkemedel som selektivt blockerar EP2 för behandling av åldrande. En sådan substans måste dessutom visa sig säker vid långvarig användning. Inflammation är inte enbart skadlig utan avgörande för att bekämpa infektioner, läka skador och reagera på tumörceller. Även PGE2 och EP2 kan ha olika funktioner beroende på vävnad och situation.

Potentiellt viktigt – men ännu inget föryngringsläkemedel

Studien bör därför inte beskrivas som att forskarna har ”löst åldrandet”. Åldrande orsakas av många samverkande biologiska processer, och resultat från möss har ofta varit svåra att överföra till människor.

Samtidigt är resultaten anmärkningsvärda. Att påverkan på en enda receptor i en avgränsad grupp immunceller kan ge mätbara förbättringar i så många organ hör inte till vanligheterna. Särskilt intressant är att behandling sent i mössens liv tycktes återställa en redan försämrad funktion, snarare än att enbart förebygga framtida skador.

Betydelsen blir större mot bakgrund av världens snabbt åldrande befolkning. Enligt WHO väntas antalet människor över 60 år öka från en miljard 2020 till 2,1 miljarder 2050. Samtidigt har andelen av livet som människor tillbringar vid god hälsa inte ökat i samma takt som livslängden. WHO beskriver utvecklingen som en av vår tids stora hälsoutmaningar.

Om mekanismen kan bekräftas i kliniska studier skulle ett framtida läkemedel därför kunna få en ovanligt bred användning. Det är just detta som gör upptäckten viktig. I stället för att behandla hjärtsvikt, muskelförlust, kognitiv försämring och andra åldersproblem var för sig kan det möjligen bli möjligt att ingripa mot en biologisk process som bidrar till dem alla. Men först krävs selektiva EP2-hämmare, säkerhetsstudier och därefter kontrollerade försök på människor. Vägen till en behandling är sannolikt lång – men forskarna kan ha hittat en av de mer lovande startpunkterna.